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Rapid simulation of glycoprotein structures by grafting and steric exclusion of glycan conformer libraries
GlycoSHIELD – 量化描述蛋白質醣衣的遮蔽效應與生物意義
Yu-Xi Tsai, Ning-En Chang, Klaus Reuter, Hao-Ting Chang, Tzu-Jing Yang, Soren von Bulow, Vidhi Sehrawat, Noemie Zerrouki, Matthieu Tuffery, Michael Gecht, Isabell Louise Grothaus, Lucio Colombi Ciacchi, Yong-Sheng Wang, Min-Feng Hsu, Kay-Hooi Khoo, Gerhard Hummer, Shang-Te Danny Hsu*, Cyril Hanus*, and Mateusz Sikora*
2024/04/23
細胞和病毒表面的蛋白質，往往穿著一層厚厚的醣衣，他們對病毒辨識宿主和免疫防護有很大的貢獻。但是蛋白質醣化修飾的化學組成複雜，醣分子結構普遍具高度動態，對於單晶繞射與低溫電子顯微鏡（cryo-EM）單分子結構重建研究方法而言造成了重大的實驗技術限制。也因此這層重要的醣衣常常被結構生物學家當成國王的新衣。完整描述醣蛋白的結構與動態雖然可以透過分子動態模擬（molecular dynamics, MD）做理論計算，但是要完整描述醣蛋白的分子動態與結構表徵需要非常大量的計算資源。為了解決這個問題，中研院生化所徐尚德實驗室結合cryo-EM，質譜以及小角X光散射（SAXS）系統性地分析不同醣蛋白在水溶液中的分子表徵， 提供關鍵實驗資訊驗證與優化德國馬克斯·普朗克生物物理學研究所（Max Planck Institute for Biophysics）Mateusz Sikora博士與巴黎西岱大學（Université Paris-Cité）Cyril Hanus博士團隊所建立的演算法GlycoSHIELD。GlycoSHIELD預先計算不同類型的醣分子動態構型後提供使用者選擇特定醣分子組成逐一嫁接在標的蛋白質表面醣化位點，以完整呈現醣蛋白表面醣分子構型。在多次交叉比對驗證理論實驗結果後，GlycoSHIELD 可有效重建cryo-EM所觀察到的醣分子表徵，補足因高度結構多樣性所造成的結構資訊流失。GlycoSHIELD也被應用在建立天然無序且具高度複雜醣化的蛋白質結構，完整描述利用SAXS以及高速原子力顯微鏡（High-speed atomic force microscopy, HS-AFM）所觀察到的醣蛋白外型。GlycoSHIELD的計算流程只要用個人電腦就可以在幾分鐘內迅速建立完整的醣蛋白的立體分子模型，可有效協助研究人員分析醣分子在蛋白質表面的空間分佈，遮蔽效應以及預測醣分子對生物生物分子辨識，蛋白質結構等重要貢獻。