Staggered intercalation of DNA duplexes with base-pair modulation by two distinct drug molecules induces asymmetric backbone twisting and structure polymorphism
藉由兩種小分子藥物調節交錯鹼基配對嵌入DNA雙股螺旋來誘導不對稱核酸骨架扭曲及結構多態性
Roshan Satange, Shih-Hao Kao, Ching-Ming Chien, Shan-Ho Chou, Chi-Chien Lin, Stephen Neidle*, and Ming Hon Hou*
2022/12/07
以核酸作為小分子藥物的標靶於癌症治療中是極具潛力的治療策略，而多重藥物合併療法 能避免單一小分子藥物治療時的抗藥性產生，是一個新的抗癌思路。我們提出兩種小分子 藥物 (actinomycin D, echinomycin)的合併使用能夠與完美與錯誤配對鹼基以新穎作用方式 結合，這不同於以往僅使用單一小分子藥物對於核酸結構的影響和結合模式。在鹼基序列 GpC 及 CpG 中由 A:G 或 G:A 錯誤配對分隔，又或者由 G:C 及 C:G 完美配對鹼基分隔的藥 物-核酸結構中，發現小分子藥物嵌入完美、錯誤配對以及鹼基互換的結構中透過調節鹼基 對模式，會導致不對稱核酸骨架顯著地扭轉。在兩個小分子藥物作用交界面之搖擺 (Wobble)與華生-克立克 (Watson-Crick)鹼基配對能使 DNA 雙股螺旋呈現較垂直螺旋軸的 單股椅型雙股螺旋。然而，在 G:A 錯誤配對中新穎的五碳糖邊氫鍵作用致使雙股螺旋採取 弧形構型。兩種非典型 G:C 胡斯坦(Hoogsteen)鹼基對分別產生不同構型之劇烈扭絞雙股螺 旋以及類四股螺旋的超級結構。因此，兩小分子藥物的結合介面上之鹼基互換會使得 DNA 結構整體顯著改變，這些結構的研究提供 DNA 嵌入劑識別非典型核酸配對的理論基礎和 開發偕同藥物的參考利基。
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