Disordered DNA-binding Motif Forms a Modulation Site for Inhibiting the Cancer Immunotherapy Trget TREX1, Nucleic Acids Research 54,2(2026)
無序DNA結合之IDR區域形成新型調控位點：開發癌症免疫治療標靶TREX1的抑制策略
Kuan-Wei Huang, Chieh-Yu Tsai, Chia-Yun Wu, Wei-Cheng Lin, Meng-Tzu Wu, Kai-Cheng Hsu, Chen-Yu Yang, I-Ya Chang, Helene Minyi Liu*, Jhih-Wei Chu*, Yu-Yuan Hsiao*
2026/11/02
TREX1為細胞質免疫調控及細胞核DNA修復的重要核酸外切酶，也是癌症免疫治療的潛力藥物標靶。然而，傳統核酸酶抑制劑多以高度保守的催化活性中心為標的，容易產生對其他同類核酸酶的非專一性抑制，因此開發具有高度選擇性的TREX1抑制劑是一項重要挑戰。
本研究透過X光晶體結構解析，發現TREX1鄰近催化活性中心的α7–α8間的loop區域屬內在無序區域（intrinsically disordered region, IDR）。TREX1–DNA複合體結構進一步顯示，此區域直接參與DNA結合，具有DNA結合短線性基序（short linear motif, SLiM）的功能。在未結合受質的狀態下，此區域呈現高度動態的無序狀態；當DNA結合後，則會發生由無序至有序的構形轉變（disorder-to-order transition），形成穩定的DNA辨識構形。
我們鑑定出多種不同化學結構的TREX1抑制劑，並解析其與TREX1形成的複合體結構。結果顯示，這些抑制劑皆可結合此IDR區域，誘導其形成不同於DNA結合狀態、且具有抑制劑特異性的穩定構形，展現IDR高度的構形可塑性。結合分子動力學模擬與生化分析，我們進一步揭示動態模糊交互作用（fuzzy interactions）如何參與抑制劑辨識，並干擾TREX1與DNA的結合。
本研究揭示一種不直接標靶催化活性中心的新型TREX1抑制機制。由於此IDR區域的序列保守性較低，未來有望藉由其獨特的構形特性開發具有更高選擇性的TREX1抑制劑，為癌症免疫治療及內在無序蛋白質的藥物開發提供新的方向。
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