Allosteric Network of Dynamic Coupling Within BAP1-UCH Revealed by Methyl NMR, Nature Communications, 17,6867 (2026)
BAP1 去泛素化酶結構域內部動態耦合異位調控網絡的分子基礎
Chih-Hsuan Lai, Yuan-Chao Lou, Chi-Fon Chang, Wei-Lin Lu, Manoj Kumar Sriramoju, Yong-Sheng Wang, Kuen-Phon Wu, Carlo Camilloni, and Shang-Te Danny Hsu*
2026/10/29
BRCA1 associated protein 1 (BAP1) 是參與致癌基因轉錄調控的重要腫瘤抑制蛋白之一。其去泛素化酵素活性常因癌症相關突變而受損，但背後的分子結構與動態機制尚未完全釐清。本研究透過甲基核磁共振光譜分析數十個不同癌症相關突變突變對 BAP1 去泛素化酵素結構域的分子結構與動態影響，藉由四十幾組不同點突變對BAP1甲基化學位移變化的影響，描繪出以保守白胺酸殘基 L49 為核心的異位調控網絡。研究發現在癌症資料庫所記載的L49V突變將側鏈減少一個碳原子改為纈胺酸，即足以使酵素喪失活性。不過透過小角X光散色分析顯示該突變並未顯著影響BAP1去泛素酶結構域的整體結構或動態。透過核磁共振弛豫色散分析BAP1甲基在微秒至毫秒時間尺度發現該突變細微的化學修飾便足以破壞BAP1整體的協同運動。本研究揭示BAP1 的催化功能不僅取決於靜態結構，更仰賴精細協調的內部動態，更加凸顯透過分子層次理解細微結構擾動如何透過異位調控網絡影響酵素活性，並導致癌症相關功能缺失的重要性。最後，誠摯感謝國家同步輻射研究中心（NSRRC）BioSAXS 13A 光束線實驗站提供寶貴的技術支援與實驗協助，讓我們得以透過小角X光散射實驗，比較野生型與 L49V 突變型 BAP1 去泛素化酶結構域在溶液中的整體尺寸與構形，為本研究提供互補的生物物理證據。
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