Deciphering DED Assembly Mechanisms in FADD-procaspase-8-cFLIP Complexes Regulating Apoptosis, Nature Communications, 15, 3791(2024)
破解發育癌症免疫之細胞凋亡中決定細胞生死的關鍵
Chao-Yu Yang, Chia-I Lien, Yi-Chun Tseng, Yi-Fan Tu, Arkadiusz W. Kulczyk, Yen-Chen Lu, Yin-Ting Wang, Tsung-Wei Su, Li-Chung Hsu*, Yu-Chih Lo*, and Su-Chang Lin*
2024/11/07
藉由調控細胞凋亡以決定細胞生死是維持人體健康之一個重要機制。為了維持組織恆定與進行免疫反應，成人每日約有五十八萬顆細胞因損傷或增生多餘，會進行細胞凋亡以回收利用。倘若細胞應凋亡而未能進行細胞凋亡，常是造成癌症與感染性疾病之關鍵。過度之細胞凋亡亦會造成疾病，像是敗血症，肌肉萎縮，與神經退化等。調控細胞凋亡主要靠三個蛋白質，FADD，細胞凋亡酶八號procaspase-8，與cFLIP，以 DED死亡作用結構域，形成多分子複合體的方式來決定細胞生死。因缺乏此三個蛋白複合體之三維空間資訊，即使於發現細胞凋亡的五十年後，我們僅知調控細胞凋亡的機制複雜，但對於這三蛋白如何交互作用以調控細胞生死的理解相當有限。在本篇論文中，我們突破難關取得人類兩種FADD-procaspase-8-cFLIP三蛋白多分子複合體，並透過X光晶體繞射，冷凍電子顯微鏡，小角度X光散射等技術，解析了三蛋白複合體之三維立體結構，了解其間具特異性之交互作用與堆疊方式。並利用突變分析實驗，了解三蛋白多分子堆疊與功能間的關係。此研究成果，增進了我們對人類發育、先天免疫，與疾病中，調控細胞凋亡和壞死等複雜機制之瞭解，為疾病之治療建立基石。
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